یک رویکرد جدید ایمونوتراپی سرطان که توسط محققان مایو کلینیک ابداع شده است، درمان سلول های T بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) را با یک ویروس کشنده سرطان ترکیب می کند. در مدل های حیوانی، درمان دوگانه، به شکل سلول CAR T بارگزاری شده با ویروس، نشان داده است که تومورهای سرطانی جامد را به طور موثرتری نسبت به درمان با سلول CAR T یا ویروس به تنهایی، هدف قرار داده و درمان می کند. در واقع، درمان با سلول CAR T و ویروس به صورت متوالی انجام می شود.
جزئیات مربوط به رویکرد جدید در مجله «Science Translational Medicine» در مقالهای با عنوان «توسعه سلولهای CAR T اختصاصی دوگانه با واسطه ویروس انکولیتیک، کارایی در برابر تومورهای جامد را در موش بهبود میبخشد» منتشر شد. این مقاله نشان میدهد که سلولهای CAR T حاوی ویروس میتوانند یک ویروس انکولیتیک را به مجاورت سلولهای تومور منتقل و آزاد کنند و سلولهای تومور متعاقباً آلوده شده، میزبان تکثیر ویروسی گردیده و سپس فرومیپاشند. این توالی از رویدادها منجر به یک پاسخ ایمنی قوی می شود. نویسندگان مقاله می گویند، "ما در یک مدل موش دارای ایمنی نشان دادیم که در تجویز همزمان یک ویروس انکولیتیک (OV) با سلولهای CAR T، سلولهای CAR T دوگانه (DS) را با واسطه ارائه آنتیژنهای ویروسی از طریق گیرنده سلول T (TCR) تکثیر میکند. [این رویکرد] یک مزیت تکثیری قوی، فنوتیپهای حافظه متمایز و اثربخشی بیشتر در مقایسه با ویروس به تنهایی یا سلولهای CAR T بدون تحریک TCR با واسطه OV را ارائه میدهد. نویسنده ارشد مقاله دکتر ریچارد وایل، یکی از رهبران برنامه ژن و ویروس درمانی در مرکز سرطان مایو کلینیک است. کار قبلی انجام شده توسط تیم وایل از ویروس vesicular stomatitis و reovirus در موشهای دارای ایمنی استفاده کرد تا نشان دهد که درمان تومورها با ویروس انکولیتیک میتواند پیامدهای مفید و مضری را برای سلولهای CAR T ایجاد کند. در این کار، کموکاینهای سلول T در تومورهای آلوده القا شدند، و سلولهای CAR T به دلیل آپوپتوز ناشی از اینترفرون نوع I در تومور ملتهب شده توسط ویروس، به فرسودگی دچار شدند. برای جلوگیری از فرسودگی مضر، تیم Vile تصمیم گرفت که مطالعه جدید یک استراتژی جایگزین را امتحان کند: تجویز همزمان ویروس انکولیتیک با سلولهای CAR T. این استراتژی به محققان این امکان را میدهد که از انتقال مستقیم ویروس به درون تومور، که همیشه امکانپذیر نیست، اجتناب کنند و در عوض از انتقال بهبود یافته ویروس انکولیتیک از طریق یک مسیر سیستمیک استفاده کنند. اتخاذ این رویکرد نتایج دلگرم کننده ای را به همراه داشت: بقای طولانی مدت موش های مبتلا به ملانوم زیر جلدی و تومورهای گلیوما داخل جمجمه. وایل اظهار داشت: "این رویکرد به تومور اجازه می دهد تا توسط ویروس و همچنین توسط سلول های CAR T از بین برود." "علاوه بر این، هنگامی که ویروس به تومور منتقل می شود، آن را به یک محیط بسیار التهابی تبدیل می کند که سیستم ایمنی بدن خود بیمار آن را دیده و حمله را شروع می کند." این استراتژی درمانی به دو چالش عمده می پردازد که درمان تومورهای جامد را از طریق سلول های T CAR به تنهایی دشوار ساخته است. اول، ویروس انکولیتیک می تواند سپر مولکولی را که برخی از تومورهای جامد برای جلوگیری از حمله سیستم ایمنی استفاده می کنند، تجزیه کند. دوم، این ویروس میتواند به مرکز توده سلولهای سرطانی حمله کند -یک شاهکار تقریباً غیرممکن برای سلولهای ایمنی به تنهایی، که اغلب در طی تلاش قدرت خود را از دست میدهند.
ویل افزود: "با قرار دادن ویروس بر روی سلول CAR T، آنها را در برابر ویروس و تومور فعال می کنیم تا حافظه ایمونولوژیکی را به دست آورند." این به ما امکان میدهد در زمانهای بعدی ویروس را تقویت کنیم، که به نوبه خود باعث میشود سلولهای CAR T دوباره بیدار شوند و تحت سری های بیشتری از فرایند کشتن سلول توموری قرار بگیرند.»
ویل و تیم او دریافتند که درمان ترکیبی منجر به نرخ بالای درمان در تومورها در چندین مکان بدون ایجاد سمیت قابل توجهی می شود. آنها همچنین دریافتند که این روش منجر به محافظت پایدار در موش های درمان شده در برابر عود تومور می شود.